| COMET. Lancet 2003;362:7-13 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Compara el efecto sobre la mortalidad del Metoprolol frente a Carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca. Ambos fármacos habían mostrado un importante beneficio sobre la mortalidad, al compararse con placebo, en pacientes con insuficiencia cardíaca. | ||||||||
| Propósito | Resultados de ensayos clínicos previos han demostrado que la adición de betabloqueantes a los pacientes con insuficiencia cardíaca, que estaban en tratamiento con diuréticos e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), reduce la mortalidad. Metoprolol y Bisoprolol son agentes bloqueantes selectivos del receptor beta-1. Carvedilol bloquea los receptores beta-1, beta-2 y alfa-1, además incrementa la sensibilidad a la insulina y tiene una acción antioxidante que podría mejorar la función endotelial y prevenir la apoptosis. Este estudio pretende comparar los efectos de Carvedilol y Metoprolol sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca de grado ligero a severo. |
||||||||
| Tipo | Estudio de grupos paralelos, multicéntrico (341 hospitales de 15 paises europeos), randomizado y doble ciego. La inclusión de pacientes comenzó en Diciembre de 1996 y finalizó el 15 de Enero de 1999. El seguimiento finalizó en Noviembre de 2002. | ||||||||
| Población | Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sintomática con algún ingreso hospitalario de causa cardiovascular en los últimos 2 años, en situación estable, con tratamiento con IECA en las últimas 4 semanas salvo contraindicación y en tratamiento con diuréticos (al menos 40 mg/dia de furosemida o equivalente) en las últimas 2 semanas. Digital, inhibidores de la angiotensina II u otros vasodilatadores podrían ser usados a discreción del investigador. La fracción de eyección de ventrículo izquierdo, medida en los últimos 3 meses, debe ser menor de 35 %. Si no se determinó la fracción de eyección se exigió un diametro telediastólico mayor de 60 mm y un acortamiento fraccional menor del 20 % medido por ecocardiografía. | ||||||||
| Exclusiones | Cambios recientes en el tratamiento (introducción de una nueva clase de fármaco para la insuficiencia cardíaca o tratamiento con bloqueantes beta o alfa adrenérgicos orales en las últimas 2 semanas). Se exccluyeron también los pacientes que requerían tratamiento inotrópico IV, estaban bajo tratamiento con diltiacem o verapamilo, amiodarona (> 200 mg/dia), antiarrítmicos de clase I o administración de algún fármaco en estudio en los últimos 30 dias. Se excluyeron pacientes con angina inestable, IAM, revascularización coronaria o ACV en los 2 meses previos. Otros criterios de exclusión fueron la hipertensión no controlada (sistólica > 170 mmHg o diastólica > 105 mmHg), enfermedad valvular significativa hemodinamicamente, arritmias ventriculares sintomáticas y sostenidas no adecuadamente tratadas en los últimos 2 meses, embarazo, mujeres fértiles sin medidas contraceptivas eficaces, abuso de drogas o alcohol, escasa adherencia al tratamiento o la presencia de cualquier enfermedad grave que podría complicar el tratamiento y reducir sus expectativas de vida. | ||||||||
| Se excluyeron los pacientes que presentaban contraindicación para el uso de betabloqueantes (frecuencia cardíaca en reposo < 60 lpm, enfermedad del nodo sinusal, bloqueo bifascicular, bloqueo AV de 2º o 3º grado salvo que los tratados con marcapasos, presión sistólica < 85 mmHg, historia de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad arterial periférica con síntomas en reposo, diabetes mellitus insulinodependiente no controlada. | |||||||||
| Definición | Las causas de muerte fueron clasificadas como: muerte súbita, fallo circulatorio, ACV, otras muertes cardiovasculares o de causa no cardiovascular. Las muertes que no pudieron ser clasificadas o con información insuficiente se consideraron cardiovasculares. Eventos adversos: fueron incluidos todos, independientemente de que fueran causados por el tratamiento. Eventos adversos serios: los fatales o que constituían una amenaza vital, requerían o prolongaban el ingreso hospitalario, o resultaban en discapacidad o incapacidad prolongada y persistente. | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: Carvedilol comenzando con 3,125 mg/12 hs e incrementando cada 2 semanas a 6,25, 12,5 y 25 mg/12hs que era la dosis objetivo.Grupo 2: Metoprolol comenzando con 5 mg/12 hs e incrementando cada 2 semanas a 12,5, 25 y 50 mg/12 hs que era la dosis objetivo. | ||||||||
| Objetivo primario | 1) Mortalidad global. 2) Mortalidad o ingresos hospitalario por cualquier causa. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Seguimiento medio de 58 meses.. | ||||||||
| Financiación | El estudio fue financiado por F Hoffmann La Roche y GlaxoSmithKline. | ||||||||
| Grupos | 1) CARVEDILOL | 2) METOPROLOL | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| n | 1511 | 1518 | ||
| CARACTERÍSTICAS BASALES | ||||
| Sexo Varón | 1200 | 79,4% | 1217 | 80,2% |
| Clase NYHA | ||||
| II | 730 | 48,3% | 736 | 48,5% |
| III | 732 | 48,4% | 716 | 47,2% |
| IV | 49 | 3,2% | 66 | 4,3% |
| Causa de la insuficiencia cardiaca | ||||
| Cardiopatía isquémica | 776 | 51,4% | 815 | 53,7% |
| Hipertensión | 270 | 17,9% | 267 | 17,6% |
| Miocardiopatía dilatada | 667 | 44,1% | 663 | 43,7% |
| Cirugía valvular previa | 43 | 2,8% | 32 | 2,1% |
| IAM previo | 626 | 41,4% | 606 | 39,9% |
| Enfermedad coronaria (angiografia) | 550 | 36,4% | 580 | 38,2% |
| Angina actual | 320 | 21,2% | 331 | 21,8% |
| Angioplastia previa | 122 | 8,1% | 124 | 8,2% |
| Cirugia coronaria previa | 233 | 15,4% | 282 | 18,6% |
| Hipertensión | 561 | 37,1% | 540 | 35,6% |
| Diabetes | 360 | 23,8% | 370 | 24,4% |
| ACV | 106 | 7,0% | 108 | 7,1% |
| Hallazgos ECG | ||||
| Ritmo sinusal | 1124 | 74,4% | 1135 | 74,8% |
| Flutter/fibrilación auricular | 309 | 20,5% | 291 | 19,2% |
| Ritmo de marcapasos | 90 | 6,0% | 108 | 7,1% |
| Bloqueo de rama izquierda | 88 | 5,8% | 79 | 5,2% |
| Tratamiento al inicio | ||||
| Diuréticos | 1494 | 98,9% | 1495 | 98,5% |
| Inhibidores de la ECA | 1383 | 91,5% | 1384 | 91,2% |
| ARA II | 94 | 6,2% | 104 | 6,9% |
| Digital | 916 | 60,6% | 884 | 58,2% |
| Antiarrítmicos | 189 | 12,5% | 179 | 11,8% |
| Nitratos | 494 | 32,7% | 498 | 32,8% |
| Antagonistas de la aldosterona | 164 | 10,9% | 163 | 10,7% |
| Betabloqueantes | 64 | 4,2% | 66 | 4,3% |
| Anticoagulantes | 723 | 47,8% | 662 | 43,6% |
| Aspirina | 528 | 34,9% | 588 | 38,7% |
| Estatinas | 308 | 20,4% | 331 | 21,8% |
| Estudio detenido en supervivientes | 481 | 31,8% | 483 | 31,8% |
| Alcanzaron dosis objetivo (n=1308/1317) | 980 | 74,9% | 1019 | 77,4% |
| Grupos | 1) CARVEDILOL | 2) METOPROLOL | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | 1511 | 1518 | |||
| media (DS) | media (DS) | ||||
| Edad (años) | 61,6 (11,3) | 62,3 (11,4) | |||
| Indice de masa corporal (kg/m2) | 26,9 (4,5) | 26,8 (4,4) | |||
| Presión arterial sistólica (mm Hg) | 126 819,3) | 126 (19,7) | |||
| Presión arterial diastólica (mm Hg) | 77 (11) | 77 (10.9) | |||
| Frecuencia cardíaca (lpm) | 81 (13,2) | 81 (13,6) | |||
| Duración de la insuf. Cardiaca (meses) | 42,6 (51,3) | 42,2 (55,9) | |||
| FEVI (%) | 26 (7) | 26 (7) | |||
| Dosis de mantenimiento (mg/día) | 41,8 (14,6) | 85 (28,9) | |||
| Descenso de FC a los 4 meses (lpm) | 13,3 | 11,7 | p<0,05 | ||
| Descenso de PAs a los 4 meses (mm Hg) | 3,8 (17,4) | 2 (17,7) | p<0,05 | ||
| mediana (Rango) | mediana (Rango) | ||||
| NT-proBNP (mcg/L) | 1298 (588-2792) | 1185 (508-2670) | |||
| Grupos | 1) CARVEDILOL | 2) METOPROLOL | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 1511 | 1518 | |||||||
| Resultados | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | |
| Mortalidad Total | 512 | 33,9% | 600 | 39,5% | 0,83 | 0,74-0,93 | 18 | -5,6% | |
| Muerte e ingreso hospitalario | 1116 | 73,9% | 1160 | 76,4% | 0,94 | 0,86-1,02 | 39 | -2,6% | |
| Muerte cardiovascular | 438 | 29,0% | 534 | 35,2% | 0,8 | 0,7-0,9 | 16 | -6,2% | |
| Muerte de causa no vascular | 74 | 4,9% | 66 | 4,3% | 1,08 | 0,77-1,5 | 182 | 0,5% | |
| Muerte súbita | 218 | 14,4% | 262 | 17,3% | 35 | -2,8% | |||
| Muerte por fallo circulatorio | 168 | 11,1% | 197 | 13,0% | 54 | -1,9% | |||
| NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) | ||||||
| Muerte global a 5 años | 35,3% | 41,0% | 18 | -5,7% | 0,9 | -13,9% | |||
| Tasa de Mortalidad anual | 8,3% | 10,0% | 59 | -1,7% | 0,8 | -17,0% | |||
| Muerte e ingreso hospitalario a 5 años | 75,5% | 78,5% | 33 | -3,0% | 1,0 | -3,8% | |||
| Trasplante cardíaco | 28 | 1,9% | 27 | 1,8% | 1344 | 0,1% | 1,0 | 4,2% | |
| Eventos adversos | |||||||||
| Pts con algun evento adverso | 1420 | 94,0% | 1457 | 96,0% | 50 | -2,0% | 1,0 | -2,1% | |
| Pts con algun evento cardiovascular (CV) | 1118 | 74,0% | 1154 | 76,0% | 50 | -2,0% | 1,0 | -2,6% | |
| Pts con algun evento serio | 1133 | 75,0% | 1169 | 77,0% | 50 | -2,0% | 1,0 | -2,6% | |
| Pts con algun evento CV serio | 831 | 55,0% | 865 | 57,0% | 50 | -2,0% | 1,0 | -3,5% | |
| Bradicardia | 144 | 9,5% | 135 | 8,9% | 157 | 0,6% | 1,1 | 7,2% | |
| Hipotensión | 215 | 14,2% | 160 | 10,5% | 27 | 3,7% | 1,3 | 35,0% | |
| Grupos | 1) CARVEDILOL | 2) METOPROLOL | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 1511 | 1518 | ||||||
| Mortalidad global por subgrupos | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) |
| Hombres (n= 1200/1217) | 410 | 34,2% | 500 | 41,1% | 0,8 | 0,7-0,91 | 14 | -6,9% |
| Mujeres (n= 311/301) | 102 | 32,8% | 100 | 33,2% | 0,97 | 0,73-1,27 | 235 | -0,4% |
| < 65 años (n= 834/803) | 207 | 24,8% | 231 | 28,8% | 0,84 | 0,7-1,01 | 25 | -3,9% |
| > 65 años (n= 677/715) | 305 | 45,1% | 369 | 51,6% | 0,84 | 0,72-0,98 | 15 | -6,6% |
| NYHA II (n= 730/736) | 175 | 24,0% | 228 | 31,0% | 0,75 | 0,61-0,91 | 14 | -7,0% |
| NYHA III (n= 732/716) | 309 | 42,2% | 324 | 45,3% | 0,91 | 0,78-1,07 | 33 | -3,0% |
| NYHA IV (n= 49/66) | 28 | 57,1% | 48 | 72,7% | 0,68 | 0,43-1,08 | 6 | -15,6% |
| Origen isquémico (n= 776/815) | 314 | 40,5% | 381 | 46,7% | 0,85 | 0,73-0,99 | 16 | -6,3% |
| Otra causa (n= 735/703) | 198 | 26,9% | 219 | 31,2% | 0,83 | 0,68-1,00 | 24 | -4,2% |
| FEVI < 25 % (n= 706/630) | 270 | 38,2% | 285 | 45,2% | 0,79 | 0,67-0,93 | 14 | -7,0% |
| FEVI > 25 % (n= 743/819) | 221 | 29,7% | 287 | 35,0% | 0,84 | 0,7-1,00 | 19 | -5,3% |
| Frec. Cardíaca < 80 lpm (n= 693/733) | 234 | 33,8% | 284 | 38,7% | 0,86 | 0,72-1,02 | 20 | -5,0% |
| Frec. Cardíaca > 80 lpm (n= 816/783) | 277 | 33,9% | 314 | 40,1% | 0,8 | 0,68-0,94 | 16 | -6,2% |
| P. art. sistólica <110 (n= 245/235) | 120 | 49,0% | 132 | 56,2% | 0,8 | 0,62-1,02 | 14 | -7,2% |
| P. art. sistólica 110-139 (n= 817/849) | 270 | 33,0% | 310 | 36,5% | 0,89 | 0,76-1,05 | 29 | -3,5% |
| P. art. sistólica >139 (n= 447/434) | 121 | 27,1% | 168 | 38,7% | 0,71 | 0,56-0,9 | 9 | -11,6% |
| Diabetes (n= 360/371) | 153 | 42,5% | 178 | 48,0% | 0,85 | 0,69-1,06 | 18 | -5,5% |
| No Diabetes (n= 1151/1147) | 359 | 31,2% | 422 | 36,8% | 0,82 | 0,71-0,94 | 18 | -5,6% |
Discusión
Este estudio sugiere que el Carvedilol aporta un mayor beneficio sobre la supervivencia que el Metoprolol en pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA II-IV) tratados con diuréticos e IECA. El Carvedilol incrementa la supervivencia una mediana de 1,4 años (IC al 95 %: 0,5-2,3) con respecto al Metoprolol. El número calculado de pacientes-año que es necesario tratar para salvar una vida es de 59, similar al efecto de un IECA o un Betabloqueante Beta1 selectivo con respecto al placebo. Los hallazgos fueron consistentes en el análisis de subgrupos previamente definido. La mortalidad anual observada fue de 8,3 % en el grupo de Carvedilol y 10 % en el grupo de Metoprolol. En otros estudios de betabloqueantes Beta1 selectivos frente a placebo, la mortalidad fué ligeramente menor en el grupo de tratamiento: 7,2 % con Metoprolol en el estudio MERIT-HF y 8,8 % con Bisoprolol en el estudio CIBIS-II. El beneficio del tratamiento con Carvedilol se observó en la mortalidad y no en la incidencia de ingresos hospitalarios: el Carvedilol parece afectar al mecanismo de la muerte mas que a los determinantes de ingreso.
La dosis de Metoprolol utilizada es uno de los principales puntos de controversia. La dosis de objetivo de 200 mg/dia de Metoprolol succinato utilizada en el MERIT-HF fué mayor equivale a 130 mg de Metoprolol tartrato utilizado en este estudio. Los resultados del estudio MERIT-HF fueron equivalentes en el grupo que alcanzó una dosis < o > 100 mg/día de Metoprolol succinato, con dosis medias equivalentes a 51 y 128 mg de Metoprolol tartrato y reducciones de la frecuencia cardíaca de 14 y 16 lpm a los 3 meses respectivamente. En este estudio la dosis media fue de 85 mg/día de Metoprolol tartrato y la reducción de la frecuencia cardíaca de 11,7 lpm (13,3 con Carvedilol). Los autores afirman que no es probable que los resultados del estudio se justifiquen por las dosis utilizadas ya que consiguen un similar efecto betabloqueante, la respuesta plana del Metoprolol, sobre la frecuencia cardíaca y los eventos clínicos, con respecto a la dosificación, y la reducción similar de la frecuencia cardíaca alcanzada en los dos grupos.
El resultado favorable al Carvedilol puede ser atribuido al bloqueo de los receptores Beta1, Beta2 y Alfa adrenérgicos, un mayor efecto anti-isquémico, inhibición de la apoptosis, una acción antioxidante, a la eliminación de radicales libres o a un efecto electrofisiológico.
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión:16/07/2003
[PubMed]