| 4S. Lancet. 1994 Nov 19;344:1383-9. | |
|---|---|
| Tipo | Ensayo clínico. Randomización estratificada por centro de reclutamiento e IAM previo. |
| Propósito del estudio | Evaluar el posible efecto beneficioso del descenso del colesterol serico con Simvastatina en la supervivencia de pacientes con enfermedad coronaria. |
| Población | Pacientes entre 35 – 70 años con historia de angina de pecho o de IAM, con colesterol sérico entre 213-310 mg/dl y TG <= 221 mg/dl después de 8 semanas de dieta. Inicialmente se reclutaron 7027 personas con colesterol total > de 213 mg/dl, despues del tratamiento dietético 4444 pacientes cumplían los criterios para ser incluidos en el estudio y aceptaron participar. |
| Exclusiones | Mujeres premenopáusicas con posibilidad de embarazo, pacientes con hipercolesterolemia secundaria, angina inestable ó de Prinzmetal, xantomas tendinosos, angioplastia ó cirugía programada, IAM en los 6 meses previos, tratamiento antiarrítmico, ICC a tratamiento con digitálicos, diuréticos ó vasodilatadores, FA persistente, cardiomegalia, patología valvular hemodinámicamente significativa, ACV previo, alteración de la función hepática, bypass ileal parcial, historia de drogadicción o alcoholismo, retraso mental, tratamiento concomitante con otra droga investigacional, hipersensibilidad a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa u otras patologías importantes. |
| Definiciones | Evento coronario mayor: muertes de causa coronaria, IAM no fatal probable o definitivo, parada cardíaca resucitada, IAM silente definitivo verificado por EKG. Evento coronario: cualquier evento coronario mayor o revascularización miocárdica o ingreso hospitalario por eventos coronarios agudos no IAM. Evento ateroesclerótico: cualquier evento coronario o cualquier evento aterosclerótico no coronario (cerebrovascular o periférico) verificado en un hospital |
| Tratamiento común | Dieta hipolipemiante durante las 8 semanas previas a la randomización. |
| Tratamiento en estudio | Simvastatina: dosis inicial de 20 mg/día aumentada posteriormente a 40 mg (37% de los pacientes) o reducida a 10 mg/día (2 pacientes) para conseguir unos niveles de colesterol sérico de 116-200 mg/dl. La mediana de seguimiento fue de 5,4 años (4,9-6,3). Placebo. El ajuste de la dosis se realizó mediante un programa informático sin revelar los datos analíticos de los pacientes. |
| Objetivo primario | Mortalidad total |
| Objetivos secundarios | Incidencia de eventos coronarios mayores. |
| Objetivos terciarios | 1) Incidencia de cualquier evento coronario; 2) Incidencia de muerte ó cualquier evento ateroesclerótico; 3) incidencia de procedimientos de revascularización miocárdica; 4) incidencia de ingresos por eventos coronarios agudos exceptuando el IAM. |
| Analisis | Por intencion de tratar. Se preespecificaron análisis de subgrupos de mujeres y mayores de 60 años. Seguimiento mediano de 5,4 años |
| Grupos | 1) PRAVASTATINA | 2) PLACEBO | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||
| n | 2223 | 2221 | p | ||
| Características basales | |||||
| Sexo femenino | 420 | 18,9% | 407 | 18,3% | NS |
| Sexo masculino | 1803 | 81,1% | 1814 | 81,7% | NS |
| Mayores de 60 años | 1126 | 50,7% | 1156 | 52,0% | NS |
| Angina | 456 | 20,5% | 462 | 20,8% | NS |
| IAM | 1385 | 62,3% | 1399 | 63,0% | NS |
| Angina e IAM | 381 | 17,1% | 360 | 16,2% | NS |
| Tratamiento con Aspirina | 815 | 36,7% | 822 | 37,0% | NS |
| Tratamiento con BetaBloq | 1266 | 57,0% | 1258 | 56,6% | NS |
| Tratamiento con CalcioAntag. | 668 | 30,0% | 712 | 32,1% | NS |
| Tratamiento con Tiacidas | 138 | 6,2% | 151 | 6,8% | NS |
| Tratamiento con Warfarina | 51 | 2,3% | 29 | 1,3% | NS |
| Tratamiento con Nitritos | 727 | 32,7% | 684 | 30,8% | NS |
| Claudicación | 123 | 5,5% | 130 | 5,9% | NS |
| HTA | 584 | 26,3% | 570 | 25,7% | NS |
| Fumadores | 596 | 26,8% | 542 | 24,4% | NS |
| Revascularización previa | 151 | 6,8% | 189 | 8,5% | NS |
| DM | 96 | 4,3% | 105 | 4,7% | NS |
| Media edad Hombres | 58,1 | 58,2 | NS | ||
| Media edad mujeres | 60,51 | 60,5 | NS | ||
| Colesterol total mg/dl | 260 | 259 | NS | ||
| HDL mmol/L | 46 | 45 | NS | ||
| LDL mmol/L | 187 | 187 | NS | ||
| Similares en ambos grupos | |||||
| Grupos | 1) Placebo | 2) Simvastatina | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados | n | % | n | % | p |  (1/(%F-%P) |
 ( – ) |
 |
 (–/) |
| Objetivo primario | 256 | 11,5% | 182 | 8,2% | 0,0003 | 30 | -3,3% | 0,71 | -28,8% |
| Mortalidad cardiovascular | 207 | 9,3% | 136 | 6,1% | <0,05 | 31 | -3,2% | 0,66 | -34,2% |
| Mortalidad coronaria | 189 | 8,5% | 111 | 5,0% | < 0,05 | 29 | -3,5% | 0,59 | -41,2% |
| Muerte cerebrovascular | 12 | 0,5% | 14 | 0,6% | NS | 1105 | 0,1% | 1,17 | 16,8% |
| Mortalidad no cardiovascular | 49 | 2,2% | 46 | 2,1% | NS | 751 | -0,1% | 0,94 | -6,0% |
| Cancer | 35 | 1,6% | 33 | 1,5% | NS | 1128 | -0,1% | 0,94 | -5,6% |
| Suicidio | 4 | 0,2% | 5 | 0,2% | NS | 2213 | 0,0% | 1,25 | 25,1% |
| Eventos coronarios mayores | 622 | 28,0% | 431 | 19,4% | 0,00001 | 12 | -8,6% | 0,69 | -30,6% |
| IAM definido | 270 | 12,1% | 164 | 7,4% | < 0,05 | 21 | -4,8% | 0,61 | -39,2% |
| IAM definido o probable | 418 | 18,8% | 279 | 12,6% | < 0,05 | 16 | -6,2% | 0,67 | -33,2% |
| IAM silente | 110 | 4,9% | 88 | 4,0% | <0,05 | 101 | -1,0% | 0,80 | -19,9% |
| Revascularización (CABG/ACTP) | 383 | 17,2% | 252 | 11,3% | 0,00001 | 17 | -5,9% | 0,66 | -34,1% |
| Síndrome coronario agudo | 331 | 14,9% | 295 | 13,3% | NS | 62 | -1,6% | 0,89 | -10,8% |
| Evento cerebrovascular | 98 | 4,4% | 70 | 3,2% | 0,024 | 80 | -1,3% | 0,71 | -28,5% |
| Cambios en concentración de lípidos respecto a basal | |||||||||
| Colesterol total | 1,0% | -25,0% | |||||||
| HDL | 1,0% | 8,0% | |||||||
| LDL | 1,0% | -35,0% | |||||||
| Triglicéridos séricos | 7,0% | -10,0% | |||||||
| Resultados por subgrupos | |||||||||
| Mortalidad | |||||||||
| Mujeres | 25 | 6,0% | 27 | 6,6% | NS | 147 | 0,7% | 1,11 | 11,4% |
| Hombres | 231 | 12,8% | 155 | 8,5% | < 0.05 | 23 | -4,3% | 0,67 | -33,3% |
| Menores de 60 años | 89 | 8,1% | 55 | 5,2% | 0,01 | 34 | -2,9% | 0,64 | -36,3% |
| Mayores de 60 años | 167 | 14,8% | 127 | 11,0% | 0,01 | 26 | -3,8% | 0,74 | -25,9% |
| Evento coronario mayor | |||||||||
| Mujeres | 91 | 21,7% | 59 | 14,5% | 0,01 | 14 | -7,2% | 0,67 | -33,1% |
| Hombres | 531 | 29,5% | 372 | 20,5% | < 0,05 | 11 | -8,9% | 0,70 | -30,4% |
| Menores de 60 años | 303 | 27,6% | 188 | 17,7% | 0,0001 | 10 | -10,0% | 0,64 | -36,1% |
| Mayores de 60 años | 319 | 28,3% | 243 | 21,0% | 0,0001 | 14 | -7,3% | 0,74 | -25,8% |
| Efectos Adversos | |||||||||
| Neoplasias no fatales | 61 | 2,7% | 57 | 2,6% | NS | -0,2% | 0,94 | -6,5% | |
| Elevación CK 10 veces su valor | 1 | 0,0% | 6 | 0,3% | NS | 0,2% | 6,01 | 500,5% | |
| GOT X 3 ó superior | 23 | 1,0% | 20 | 0,9% | NS | -0,1% | 0,87 | -13,0% | |
| GPT X 3 ó superior | 33 | 1,5% | 49 | 2,2% | NS | 0,7% | 1,49 | 48,6% | |
| Abandono del tratamiento | 288 | 13,0% | 231 | 10,4% | NS | ||||
Discusión
En este estudio se ha observado que el tratamiento con Simvastatina produce una reducción significativa en la morbimortalidad en los pacientes con cardiopatía isquémica seguidos durante un período prolongado de tiempo (mediana de 5,4 años). Es el primer estudio que demostró disminución de la mortalidad en pacientes tratados con fármacos hipolipemiantes. El tratamiento con Simvastatina consiguió una reducción del colesterol sérico de un 25% de media. El riesgo de muerte de causa coronaria e IAM no fatal se redujo en un 37% en el total del estudio, con una disminución del riesgo del 26% a los 2 años y del 46% posteriormente. También se evidenció un posible beneficio en cuanto a los eventos cerebrovasculares. Parece que el efecto de la Simvastatina sobre este tipo de pacientes tiene lugar a partir del primer año y aumenta a partir de éste. La estabilización de las lesiones coronarias es probablemente la razón principal de la mejoría de la supervivencia observada en el estudio. La proporción de mujeres en la población del estudio fue del 19% y fallecieron 52 por lo que no se pudo demostrar reducción de la mortalidad en el subgrupo de mujeres. Sin embargo, si se observó una disminución en la incidencia de eventos coronarios mayores en mujeres, de la misma magnitud a la observada en los hombres. También se observó mejoría en la supervivencia de los pacientes mayores de 60 años. No se evidenció un aumento en la mortalidad de causa no cardiovascular ni en la incidencia de neoplasias en el grupo tratado con Simvastatina con respecto al grupo placebo.
una disminución en la incidencia de eventos coronarios mayores en mujeres, de la misma magnitud a la observada en los hombres. También se observó mejoría en la supervivencia de los pacientes mayores de 60 años. No se evidenció un aumento en la mortalidad de causa no cardiovascular ni en la incidencia de neoplasias en el grupo tratado con Simvastatina con respecto al grupo placebo.
Dr. Pablo Piñón Esteban
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión: 15/06/2002
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